Il dipinto rappresenta sicuramente uno dei vertici dell'arte di Leonardo e di tutta la pittura del Rinascimento. La composizione è basata sul groviglio costituito dalle tre figure, Sant' Anna, la Vergine e il Bambino, che formano una sorta di struttura a piramide, un'idea che avrà larga fortuna fra gli artisti contemporanei: si vedano, ad esempio, certi dipinti di Raffaello o di Andrea del Sarto.
La Madonna, seduta in grembo a Sant' Anna, si piega violentemente in avanti per staccare il piccolo Gesù dall'agnellino al quale si è avvinghiato. Il tenero animale rappresenta notoriamente il simbolo della Passione di Cristo; la scena simboleggia dunque la consapevolezza di Gesù nell'andare incontro al suo destino. La Vergine vuole trattenere il figlio per impedire che questo destino si compia. Ma Sant' Anna, che simboleggia la madre Chiesa, trattiene a sua volta la Vergine poiché desidera che si avveri il sacrificio di Cristo per l'umanità.
Nonostante la compattezza della struttura piramidale il gruppo delle tre figure e dell 'animaletto è caratterizzato da un forte dinamismo.
La Vergine che si protende fortemente verso destra allungando gli arti conferisce un movimento rotatorio a tutta l'immagine. Anche il paesaggio nello sfondo, con le montagne aguzze avvolte nelle brume, i corsi d'acqua in lontananza, le rocce che sembrano sprofondare sotto i piedi delle due donne nel primo piano contribuiscono a creare un effetto di instabilità e di continua oscillazione. Siamo negli anni 1510-1513, periodo durante il quale Leonardo era interessato alla rappresentazione del movimento delle figure nello spazio atmosferico.
Andrea del Sarto, Madonna col Bambino, Santa Elisabetta e San Giovannino (<<Sacra Famiglia Medici»), Firenze, Galleria Palatina.
Il quadro si trovava nel 1517 nello studio di Leonardo presso il castello di Cloux (oggi ClosLucé) nei pressi di Amboise. Fu successivamente riportato in Italia da Francesco Melzi, il più fedele allievo dell'artista, insieme a molti altri dipinti, disegni e manoscritti appartenenti all' eredità leonardesca.
Dopo un periodo di oblio il quadro fu ritrovato e riconosciuto nel 1629 a Casale Monferrato dal cardinale Richelieu, che lo donò nel 1636 a Luigi XIII. Dalle Collezioni reali francesi è quindi passato al Louvre.